Juntos para combatir el COVID-19

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Juntos para combatir el COVID-19

 

Estamos viviendo una emergencia sanitaria sin precedentes. En las últimas semanas, y con el objetivo de dar una respuesta a las urgentes necesidades sanitarias que afectan a nuestra sociedad, la Universidad de Navarra, a través de su Clínica (CUN), y del Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA), está poniendo en marcha varios proyectos para combatir la pandemia del COVID-19.

Además de las medidas de contención indicadas por las autoridades sanitarias para limitar la propagación de la enfermedad, y de la atención a los pacientes afectados por COVID-19 que está llevando a cabo sin descanso el personal de la Clínica de la Universidad de Navarra, varios proyectos de investigación intentan buscar soluciones de emergencia, enfocadas a salvar el mayor número de vidas posibles.

 

Estas soluciones se están buscando en tres direcciones. Por un lado, a través de investigaciones de carácter preventivo que puedan evitar el contagio de la enfermedad (vacuna), o bien sus efectos más nocivos en aquellos individuos susceptibles de desarrollar cuadros clínicos severos. Por otro, a través de ensayos clínicos basados en combinaciones de fármacos existentes que puedan aportar soluciones a las necesidades actuales de los pacientes. Y por último, a través de la puesta en marcha de un novedoso sistema de diagnóstico que permita multiplicar la capacidad de realizar test PCR, de cara a agilizar la progresiva vuelta a la normalidad (diagnóstico). 

 

Desde la Clínica de la Universidad de Navarra y su Centro de Investigación Médica, necesitamos recursos para poder desarrollar estos proyectos con rapidez y eficacia. Esta comunidad busca la colaboración de toda la sociedad para combatir la enfermedad COVID-19.  Queremos hacerlo. Necesitamos hacerlo. Y con tu ayuda, podemos conseguirlo.

Participantes

16/06/2020
Anonimo
10,00 €
14/06/2020
german Gamboa
20,00 €
11/06/2020
#Elretoderegina. Ander Guevara
10.000,00 €
11/06/2020
Grupo Covid 19 Guareña
2.180,00 €
10/06/2020
Pili Ardura
250,00 €
10/06/2020
#Elretoderegina. Iñigo S. Magaña
10.000,00 €
03/06/2020
Pili Ardura Santiago
150,00 €
03/06/2020
JMV
200,00 €
27/05/2020
Oscar Golderos Blanco
150,00 €
25/05/2020
Carlos Santiago Melon Fernandez
10,00 €

Prevención

 

Proyecto 1. Identificación de regiones inmunogénicas en las proteínas del SARS-CoV-2 para el desarrollo de vacunas basadas en péptidos

El desarrollo de una vacuna sintética capaz de frenar la expansión del coronavirus (SARS-CoV-2) requiere la identificación previa de los epitopos Thelper y B implicados en la inducción de anticuerpos neutralizantes. El dominio RBD de la proteína S del SARS-CoV-2, responsable de la entrada del virus puede ser un diana de estos anticuerpos. El objetivo de este proyecto es la generación de vacunas peptídicas de subunidades basadas en epitopos T+B capaces de inducir una respuesta humoral neutralizante. Proponemos: (i) identificar epitopos T helper y B en pacientes que han superado la infección, (ii) estudiar la inmunogenicidad en ratones de la combinación de los epitopos T relevantes con epitopos B neutralizantes de la región RBD, y (iii) analizar la capacidad neutralizante de los anticuerpos inducidos. Esta información podría permitir la generación una vacuna anti SARS-CoV-2 basada en una mezcla de los epítopos T y B más relevantes.

 

El investigador principal de este proyecto es el Dr. Pablo Sarobe, director del Laboratorio de Desarrollo de Vacunas del Cima.: “Hemos demostrado que diferentes estrategias que potencian la activación de las células dendríticas aumentan el efecto de las vacunas. Esto ha dado lugar a diferentes protocolos de vacunación que han sido ensayados en pacientes”

Los péptidos sintéticos constituyen una herramienta muy valiosa en la búsqueda de nuevos fármacos; de hecho, se trata de un tipo de sonda química muy útil en estrategias terapéuticas que implican ruptura de interacciones proteina-proteina (clase emergente de dianas terapéuticas) o proteina-DNA. Además, siguen siendo una estrategia relevante en el desarrollo de nuevos agentes terapéuticos así como de nuevos métodos de diagnóstico.

Nuestro grupo de investigación trabaja desde hace más de 20 años en la síntesis de péptidos y su aplicación en el campo del diagnóstico y terapéutico. Así, hemos desarrollado kits de diagnóstico para la infección de la hepatitis C (detección y serotipado), en péptidos inhibidores de moléculas inmunosupresoras y/o fibrogénicas, la interleucina 10, factores de transcripción como Foxp3 o metaloproteinasas como MMP-10. También se han utilizado el desarrollo de estrategias de vacunación, así como en ensayos de monitorización de la respuesta inmune en pacientes con cáncer o con infecciones crónicas. Otras aplicaciones de los péptidos son herramienta para la obtención de reactivos inmu-nológicos (anticuerpos) para la detección de proteínas en el suero o en muestras de tejidos.

Proyecto 2. Medicina Personalizada para predecir de forma temprana una peor progresión de COVID-19 y prevenir sus complicaciones.

La principal causa de muerte por COVID-19 es el fallo respiratorio debido a un síndrome de distrés respiratorio agudo (ARDS de sus siglas en ingles). Una de las principales causas del ARDS es una respuesta inflamatoria exagerada como resultado de la producción de grandes cantidades de citoquinas pro-inflamatorias (o tormenta de citoquinas). Esta tormenta de citoquinas desencadena un ataque violento del sistema inmune al propio organismo, que provoca el ARDS, fallo multiorgánico y en aquellos casos mas severos, la muerte del paciente.

Ensayos clínicos recientes han demostrado la eficacia de los tratamientos que limitan la hiper-inflamación, como el uso de corticosteroides (Dexametasona-RECOVERY-Trial) o la inhibición del receptor de la IL-6 (Tocilizumab), ya que su uso reduce la mortalidad en los pacientes más graves que han necesitado ventilación mecánica.

Por tanto, predecir de forma temprana aquellos individuos más susceptibles de desarrollar un cuadro clínico severo como consecuencia de la infección por SARS-CoV-2, y que podrían beneficiarse de tratamientos que combaten la hiper-inflamación es de vital importancia.

La respuesta a esta necesidad médica podría estar en nuestros genes. Una entidad clínica, recientemente descrita, es la hematopoyesis clonal (acumulación de mutaciones en células de la sangre con el paso de los años en individuos sanos). La hematopoyesis clonal está asociada con una respuesta inmune aberrante similar a la hiper-inflamación que se observa en casos severos de COVID-19, que contribuye al desarrollo de enfermedades asociadas con la edad como las enfermedades cardiovasculares. Por tanto, creemos que la presencia de hematopoyesis clonal podría ser un factor de riesgo para el desarrollo de los cuadros clínicos más severos de COVID-19.

Este estudio estudio pretende describir la prevalencia de hematopoiesis clonal en pacientes COVID-19 mediante la detección de mutaciones somáticas en células de la sangre por medio de tecnologías de secuenciación masiva para determinar si la presencia de hematopoyesis clonal está asociada con el desarrollo de una forma más severa de la enfermedad. De ser así, nuestros descubrimientos contribuirían a reducir la mortalidad y acortar el periodo de convalecencia de pacientes con COVID-19 severo, evitar la saturación de las unidades de cuidados intensivos y limitar el uso de recursos hospitalarios. Nuestro proyecto es un ejemplo de innovación tecnológica y social al servicio de los usuarios finales, los pacientes, al involucrarlos en el proceso.

 

Los investigadores principales de este proyecto son el Dr. Borja Saez y la Dra. Ana Pardo-Saganta, Doctores en Biología Celular y Molecular por la Universidad de Navarra (2006 y 2008, respectivamente).

 

 

 

En la actualidad el Dr. Saez es Investigador de la AECC y lidera su grupo de investigación en el Área de Onco-hematología del CIMA donde se incorporó tras concluir su formación posdoctoral en el Massachusetts General Hospital y la Universidad de Harvard en Boston, EEUU. La Dra. Pardo-Saganta es investigadora Ramón y Cajal y dirige su grupo de investigación en el Departamento de Medicina Regenerativa del CIMA, donde se incorporó tras concluir su formación posdoctoral en el Massachusetts General Hospital y la Universidad de Harvard en Boston, EEUU.

 

 

Ensayos clínicos

Proyecto 1. Reposicionamiento de fármacos para neumonía por COVID-19

Con el presente proyecto se realizará la puesta a punto de un sistema experimental en cultivo celular del coronavirus SARS-CoV-2, causante de la enfermedad COVID-19.

 

El objetivo es testar la eficacia de fármacos -ya aprobados para uso en humanos con otras indicaciones- en la inhibición de la entrada del virus a las células y la replicación del mismo. Se ha realizado un estudio de data mining del que se ha obtenido una selección de candidatos con alta probabilidad de inhibir la entrada y/o la replicación de SARS-CoV-2, entre los que se encuentran algunos compuestos antitumorales. Estos candidatos inhiben la expresión del receptor viral (ACE2) o la proteasa celular TMPRSS2 necesaria para la infección.

Este proyecto de “Drug Repositioning/Repurposing” pretende testar en tiempo rápido unos 10-15 fármacos, mediante la evaluación de su capacidad para inhibir el efecto citopático de SARS-CoV-2 y la producción viral en células que expresan ACE2 y TMPRSS2. En paralelo, se realizara un análisis de secuenciación de RNA del epitelio nasofaringeo de pacientes con COVID-19 que han evolucionado a neumonía grave y se comparara con la expresión en pacientes que no evolucionaron y con sujetos COVID19 negativos. Estos patrones de expresión diferencial se utilizaran para inferir que fármacos ya aprobados y disponibles, son capaces de inhibir la acción del virus en las células humanas.

Estos estudios se realizarán en instalaciones con nivel de bioseguridad 3 presentes en el Cima Universidad de Navarra. Para ello se pretenden usar cepas de SARS-CoV-2 obtenidas directamente de pacientes hospitalizados en la Clínica Universidad de Navarra. En una ultima fase, si se obtienen resultados satisfactorios de inhibicion in vitro, el/los compuestos con mayor actividad antiviral se usarán en un ensayo piloto en pacientes infectados con SARS-CoV-2, en un protocolo controlado randomizado.

 

Cristian Smerdou es el investigador principal de este proyecto, así como director del Programa de Terapia Génica y Regulación de la Expresión Génica del Cima.

Licenciado en CC. Biológicas por la Universidad Autónoma de Madrid. Realizó su tesis doctoral en el Centro Nacional de Biotecnología (CNB) del CSIC en Madrid bajo la supervisión del Dr Luis Enjuanes (1989-1993), centrando su investigación en el desarrollo de vacunas contra el coronavirus de la gastroenteritis porcina transmisible, un importante patógeno del ganado porcino. Tras un breve periodo posdoctoral en el mismo laboratorio (1994-1995) se trasladó al instituto Karolinska de Estocolmo (Suecia) donde trabajó como postdoctoral en el laboratorio del Prof. Peter Liljestrom (1996-2000). Durante este período su investigación se centró en el desarrollo y mejora de vectores de expresión basados en el virus del Bosque de Semliki (SFV).

En 2000 se incorpora como investigador en el Departamento de Terapia Génica y Hepatología del CIMA, donde ha desarrollado nuevos vectores de SFV y adenovirus que han mostrado alta eficacia antitumoral en diversos modelos preclínicos de cáncer. Asimismo, en este periodo ha desarrollado y patentado varios sistemas para generar líneas celulares estables capaces de expresar proteínas recombinantes a niveles elevados.

 

Proyecto 2. Estudio Clínico de tratamiento con Andrografólido en Pacientes con Infección por CORonavirus SARS-CoV-2 (CAPrICORn)

 

La pandemia COVID19 está afectando a cientos de miles de personas, y su fase expansiva afectará a millones. Su tasa de contagio multiplica su impacto en nuestro país, donde a pesar de su limitada letalidad estadística, está causando un número muy alto de fallecimientos y una importante sobrecarga sobre nuestra capacidad de atención sanitaria. A pesar de la existencia de tratamientos que muestran cierta actividad como la hidroxicloroquina fosfato o sulfato, acompañada o no de azitromicina, compuestos antivirales como Lopinavir o Ritonavir o inhibidores de IL6 como tocilizumab la morbilidad de la infección por SARS-CoV-2 sigue siendo muy elevada. En este contexto nuestra hipótesis es que la utilización de productos naturales derivados de la planta medicinal Andrographis Paniculata (AP) podría contribuir al control de la enfermedad y a disminuir sus complicaciones.

El investigador principal de este proyecto es el Dr. José Luis del Pozo. El objetivo del proyecto CAPrICORn es determinar el efecto terapéutico del Andrografólido, el principal componente bio-activo de la Andrographis Paniculata, basado en su efecto inhibidor de IL6, en enfermos con COVID-19. Se propone un ensayo clínico en pacientes con COVID-19 en dos cohortes: a) CAPRICORN-C1 (pacientes con neumonía por COVID-19 cuyo objetivo es evaluar la eficacia de la adición de AG al tratamiento estándar en la mejora clínica de los pacientes ingresados con neumonía por COVID-19, y b) CAPRICORN-C2 (pacientes con infección por COVID-19 sin neumonía). El estudio clínico se completará con una serie de estudios traslacionales dirigidos a optimizar el principio activo de AG, definir biomarcadores de gravedad y determinar el efecto del virus sobre el sistema immune.

Proyecto 3. Estudio piloto de evaluación del potencial de la ivermectina para reducir la transmisión del SARS-CoV-2

 

Este es un ensayo clínico de prueba de concepto con la ivermectina, antiviral de amplio espectro con propiedades inmunomoduladoras, para reducir la transmisión del SARS-CoV-2. El medicamento, que tiene un excelente perfil de seguridad, se usaría a unas dosis incluidas en la etiqueta de la UE y se administraría a pacientes con infección por SARS-CoV-2 no complicada y sin factores de riesgo de enfermedad grave. Si se demuestra que la ivermectina reduce el transporte nasal en pacientes con enfermedad no complicada, esto podría tener implicaciones inmediatas para su uso de cara a reducir la transmisión a nivel de la población y garantizaría estudios de seguimiento en pacientes con factores de riesgo y/o en aquellos con riesgo de adquirir la enfermedad, como el personal del sistema de salud.

La pregunta principal de investigación es: ¿el tratamiento temprano con ivermectina contribuye a reducir el transporte viral nasal después de siete días en pacientes infectados con SARS-CoV-2 con bajo riesgo de enfermedad grave?

Proponemos un primer ensayo pequeño en Navarra, cuyos resultados clínicos y microbiológicos podrían estar disponibles en un mes. Si los resultados son positivos, el medicamento podría usarse para reducir la transmisión a nivel comunitario y podrían considerarse dos ensayos adicionales para evaluar su uso potencial como tratamiento o profilaxis.

 

El investigador principal de este proyecto es el Dr. José Ramón Yuste, licenciado en Medicina y Cirugía por la Universidad de Zaragoza (1989) y Doctor en Medicina y Cirugía por la Universidad de Navarra (1994). Especialista en Medicina Interna por la Clínica Universidad de Navarra (1995).

Estancia formativa en Enfermedades Infecciosas (2007) en el Hospital Purpan de Toulouse (Francia) y en el Hospital Valle de Hebrón de Barcelona.

Especialista en Patología Infecciosa en el ámbito hospitalario. Facultad de Medicina. Universidad Complutense de Madrid (2008).

Consultor del Departamento de Medicina Interna y del Área de Enfermedades Infecciosas de la Clínica Universidad de Navarra.

 

Proyecto 4. Tratamiento con sarilumab para síndrome de liberación de citoquinas causado por infección con SARS CoV 2

El coronavirus llamado SARS-CoV-2 está produciendo una pandemia con consecuencias sanitarias, sociales y económicas de extrema gravedad. La elevada incidencia de neumonías graves que requieren cuidados intensivos y ventilación mecánica está generando una crisis sin precedentes en cuanto a disponibilidad de recursos de UCI. Se están planteando diversas estrategias para combatir la pandemia, desde la prevención mediante la vacunación (largo plazo) y aislamiento de poblaciones (corto plazo), hasta numerosos tratamientos para las distintas fases de la enfermedad. En este sentido, este estudio pretende evaluar la eficacia de Sarilumab, un bloqueante de los receptores de la IL-6.

La hipótesis de trabajo de este estudio es que el bloqueo de receptores de IL-6 con sarilumab en pacientes con neumonía grave por infección con SARS-CoV-2, previene la tormenta de citoquinas que resulta en una insuficiencia respiratoria grave que requiere tratamiento en UCI y con ventilación mecánica.

Demostrar la eficacia de Sarilumab en esta situación sería un gran avance para el tratamiento de pacientes graves que tienen altas probabilidades de requerir cuidados intensivos y ventilación mecánica. Además, ayudaría a aliviar el colapso que estamos sufriendo en las UCI.

El investigador principal del proyecto es Dr. Javier Zulueta Francés. Licenciado (1986) y Doctor (1998) en Medicina y Cirugía por la Universidad Complutense de Madrid. Especialista en Medicina Interna en el Hospital St. Luke’s, centro docente de la Universidad Case Western de Cleveland (EE.UU.). Realizó las subespecialidades de Neumología y Medicina Intensiva en el New England Medical Center, Hospital de la Universidad de Tufts, en Boston (EEUU). Formación en Fisiología del Deporte por la Universidad de Melbourne, Australia del año 2013.

Director del Departamento de Neumología de la Clínica Universidad de Navarra. Codirector del Área de Cáncer de Pulmón de la Clínica Universidad de Navarra.

Diagnóstico

TestsqPCR de alto rendimiento, rápidos y de bajo coste para el SARS-CoV-2

La expansión del COVID-19 ha desafiado los sistemas sanitarios en todo el mundo y ha dado lugar a miles de muertes en pocos meses.

Los principales desafíos a los que nos enfrentamos al tratar de controlar la propagación de las pandemias COVID-19 son: 

  1. La existencia de casos asintomáticos y pauci-sintomáticos, 
  2. La duración de la incubación presintomática que puede alcanzar hasta 20 días. 

Aparte de las medidas de confinamiento, se ha demostrado que el aislamiento masivo de los casos, guiado por tests, contiene la propagación y es una piedra angular para el retorno seguro a la normalidad, pero está limitado por la capacidad actual de las tecnologías de test, que son: 

  1. Tests rápidos: no detectan casos de infección temprana, crucial para frenar la reaparición, 
  2. Detección RT-qPCR de ARN del COVID-19: presenta la sensibilidad más alta, pero es difícil de escalar, ya que requiere un proceso laborioso y de bajo rendimiento de extracción de ARN que se basa en kits comerciales que son cada vez más escasos

En la Unidad de Genómica del CIMA hemos establecido un proceso de extracción de ARN de alto rendimiento acoplado a un ensayo qPCR que aumenta significativamente la escalabilidad de la detección de COVID-19, sin comprometer su sensibilidad y no depender de kits comerciales.

El objetivo de este proyecto es establecer un sistema seguro, a gran escala, rentable y rápido para la detección del SARS-CoV-2, basado en los siguientes desarrollos complementarios:

A. Test masivos con extracción de ARN automatizada y de alto rendimiento para tests RT-qPCR, usando un robot de alta capacidad para multiplicar por 4 el rendimiento actual. Desarrollado en colaboración con el Weizmann Institute of Science. Listo para puesta en marcha

B. Detección rápida y directa de ARN del SARS-CoV-2 combinado con la monitorización detallada de las respuestas del paciente al COVID.

 

 

David Lara Astiaso, Josepmaria Argemí , José Luis del Pozo y Mirian Fernández Alonso son los investigadores del proyecto.  David Lara Astiaso y líder de la Unidad de Genómica del CIMA EMBO Long Term Fellow en la Universidad de Cambridge

Investigador con más de 7 años de experiencia profesional en Genómica y Epigenética. Actualmente trabaja en dos líneas principales de investigación: Regulación Epigenética de identidades celulares y Desarrollo tecnológico de nuevos métodos genómicos de alto rendimiento.

 

 

Josepmaria Argemí es médico investigador en CUN y CIMA, Profesor Adjunto Asistente en la Universidad de Pittsburgh.

Médico especialista en Medicina Interna e investigador de Biología Molecular en el campo de la Hepatología. Actualmente trabaja en dos líneas principales de investigación: (1) enfermedad hepática relacionada con el alcohol y (2) cáncer de hígado, en particular, carcinoma hepatocelular.

 

 

José Luis del Pozo es Jefe del Departamento de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica, y Director del Laboratorio de Biofilm de CUN Profesor titular de la Facultad de Medicina, Universidad de Navarra

Médico especialista en Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica. Actualmente trabaja en dos líneas principales de investigación: (1) diagnóstico y tratamiento de infecciones relacionadas con el biofilm, y (2) prevención y tratamiento de infecciones asociadas con la atención sanitaria.

 

 

Mirian Fernández Alonso es Jefe de la Sección de Virología y Biología Molecular del Servicio de Microbiología Clínica de CUN Profesor de la Facultad de Medicina, Universidad de Navarra.

Farmacéutica y Especialista en Microbiología Clínica. Experiencia profesional e investigadora en infecciones respiratorias, principalmente gripe. Actualmente trabaja en una línea principal de investigación: infecciones en pacientes inmunodeprimidos causadas por herpesvirus.